精神分裂症和伴有精神病性症状的双相情感障碍患者纹状体的功能连接研究
论文导读
精神分裂症和伴有精神病性症状的双相情感障碍患者纹状体的功能连接研究
发表于Biological Psychiatry:
Cognitive Neuroscience and Neuroimaging
背 景
纹状体与精神分裂症的病理生理学紧密相关。例如，抗精神病药物阻断多巴胺受体的能力与其疗效相关，这一发现形成了精神分裂症的多巴胺假说。该假说假设精神病性症状是由纹状体中过度的多巴胺信号传导引起，正电子发射断层扫描(PET)成像的出现直接证实了纹状体在多巴胺假说中的重要性。
近年来，静息态功能磁共振(RS-fMRI)作为神经成像方法，被广泛用于研究精神疾病。RS-fMRI的一个关键优势是它可以用来评估分布式神经网络，而不是孤立的大脑区域。纹状体是皮质-纹状体环路或由皮质、基底神经节和丘脑组成的功能网络中的关键节点。RS-fMRI研究已经可靠地确定了五个纹状体网络：额顶网络(FPN)，默认模式网络(DMN)，边缘网络(LN)，突显网络(SAL)和运动网络。RS-fMRI对精神障碍中纹状体的研究尚未就这五个皮质-纹状体网络中连接障碍达成共识。
此外，精神病学越来越关注跨诊断现象，例如美国国家心理健康研究所(NIMH)倡议寻找跨诊断症状域的共同神经生物学机制。与精神分裂症一致，伴有精神病性症状的双相情感障碍也与纹状体中过度的多巴胺信号传导有关，提示纹状体功能障碍可能是精神病的常见神经生物学基础。回顾以往研究，存在一些证据表明双相情感障碍患者的皮质纹状体损伤，并且能够为精神病性障碍的跨诊断提供价值。
本研究调查了精神分裂症和伴精神病性症状的双相情感障碍患者的皮质纹状体连接，旨在：1.进一步阐明精神分裂症患者的皮质-纹状体网络连接障碍；2.确定精神分裂症和伴精神病性症状的双相情感障碍是否表现出类似或不同的皮质纹状体连接不良模式。
方 法
1.参与者
研究纳入了177名参与者，包括60名健康个体、77名精神分裂症患者，以及40名伴有精神病性症状的双相情感障碍患者。人口统计学数据如表1所示。
2.神经影像数据采集
使用3T Philips MRI扫描仪对每个受试者进行10分钟静息态回波平面成像功能扫描和T1加权解剖扫描。使用基于体素的形态测量学工具箱(VBM)将T1加权解剖图像分割为灰质、白质和脑脊液，用SPM软件进行统计。分割后使用高维DARTEL标准化方法，将每个组织类别配准到MNI空间模板图像。对功能静息态扫描图像进行时间层校正、头动校正，并使用从T1加权解剖图像空间归一化获得的DARTEL变形场归一化到MNI空间。
3.功能连接分析
先前的纹状体功能连接研究使用皮质种子来探究皮质区域与纹状体的连通性(即基于皮质种子的分析)，或使用纹状体种子来检查纹状体子区域与大脑其他部分的连通性(即基于纹状体种子的分析)。本研究使用这两种方法来全面绘制纹状体的功能连接图。
结 果
1.纹状体功能连接：基于皮质种子的分析
ROI分析：ROI分析的结果如图1B所示。重复测量ANCOVA分析显示诊断组主效应显著(F=3.82，p=0.02)，网络和诊断的交互效应显著(F=2.06，p=0.04)。Bonferroni校正后表明，与健康受试者相比，精神分裂症组皮质-纹状体与纹状体的连通性降低(平均差异=0.14，SE=.005，p=0.04)，伴有精神病性症状的双相情感障碍患者和健康受试者之间，以及精神分裂症患者和伴有精神病性症状的双相情感障碍患者之间的连通性没有显著差异(图1C)。事后单变量分析表明，网络和诊断的交互效应是因为SAL与纹状体连接存在组间差异(F=5.24，p=0.006，图2)。与精神分裂症(p=0.007)和伴有精神病性症状的双相情感障碍患者(p=0.005)相比，健康受试者SAL与纹状体的连通性更大，两者之间并没有差异(p=0.58；图2b)。FPN和LN的诊断效应也有趋势但并不显著(F=2.87，p=.06和F=2.41，p=.09)。事后对比表明，与健康受试者相比，精神分裂症患者的FPN和LN与纹状体的连通性显著降低(分别为p=0.02和p=0.03)，而伴有精神病性症状的双相情感障碍患者的连通性与健康受试者相似(分别为p=0.53和p=0.41)。
图1. 基于皮质种子的健康受试者、精神分裂症和伴有精神病性症状的双相情感障碍患者的皮质-纹状体功能连接分析。图A：皮层被划分为5个不重叠的感兴趣区域(ROI)，这些区域在基于种子的功能连接分析中作为种子。图B：五个皮质ROI中的每一个纹状体内的平均皮质-纹状体功能连接。图C：三个诊断组(即健康对照、精神分裂症、伴有精神病性症状的双相情感障碍)的五个皮质ROI中每一个纹状体内皮质-纹状体功能连接。
体素分析：与上述ROI分析一致，精神分裂症和伴有精神病性症状的双相情感障碍患者的SAL皮质种子和纹状体之间的连通性在壳核团块中降低(图2)。没有额外的皮质种子显示与纹状体的连接发生改变。事后单变量分析显示，诊断组对该团块的显著影响是由于健康受试组与精神分裂症组(p＜0.001)和伴有精神病性症状的双相情感障碍组(p＜0.001)相比，SAL团块连通性更大。精神分裂症和伴有精神病性症状的双相情感障碍的连通性相似(p=0.53；见图2)。
图2. 图A：用于定义五个皮质感兴趣区域(ROI)的皮质。图B：健康对照组、精神分裂症组和伴有精神病性症状的双相情感障碍组中每个皮质ROI的纹状体内功能连接模式。结果在聚类水平上进行阈值化p(FWE)=0.05，体素p(未校正)=0.001。图C：纹状体内突显网络(SAL)皮质种子的体素结果表明纹状体内SAL皮质种子组的主效应，阈值为全脑体素p(未校正)=0.001。图D：组间直接比较显示，精神分裂症和伴有精神病性症状的双相情感障碍中纹状体SAL网络连接降低。
2.纹状体功能连接：基于纹状体种子的分析
组间分析(见图3)显示诊断组在腹侧壳核(vrPT)纹状体种子和位于内侧前额叶皮层(PFC)团块皮质区域之间存在主效应(图3c)。事后单变量分析表明，与精神分裂症组(p<0.005)和伴有精神病性症状的双相情感障碍组(p<0.001)相比，诊断组对该团块的显著影响是由于健康受试者的vrPT团块连通性更强，而与伴有精神病性症状的双相情感障碍组相比，精神分裂症组的团块连接性相似(p=0.89；图3c)。
图3：图A：在基于种子的功能连通性分析中用作感兴趣区域(ROI)的六个纹状体种子。图B：健康对照组、精神分裂症和伴有精神病性症状的双相情感障碍组中每个纹状体ROI的皮层内功能连接模式，阈值为全脑体素p(未校正)= 0.001。图C：腹侧壳核(vrPT)纹状体种子组主效应的体素结果，阈值为全脑体素p(未校正)= 0.001。图D：组间比较显示精神分裂症和伴有精神病性症状的双相情感障碍的vrPT连通性降低。
讨 论
本文在一个较大样本中研究了纹状体和预定义的皮质种子之间的连接，以及纹状体种子与大脑其他部分的连接。结果显示，在之前对精神分裂症患者的几项调查中观察到的SAL连通性降低的证据也存在于伴有精神病性症状的双相情感障碍中。研究还验证了精神分裂症和伴有精神病性症状的双相情感障碍患者vrPT和内侧PFC的SAL部分之间低连通性的结果。这项研究支持了精神病潜在的神经生物学转导证据，提供了SAL低连通性可能与精神病性疾病相关的证据。因此，目前的研究有助于阐明精神病性疾病中的皮质-纹状体连接障碍。
关于皮质与纹状体区域的连通性，首先，存在一个主效应，即精神分裂症组与健康受试者相比，总体上显示出连通性降低。SAL始终与精神病性障碍中与损伤相关的功能相关，包括将注意力引向重要刺激，这使得SAL很可能提示精神病性疾病之间的连接受损。在神经影像学研究中发现精神病性疾病中与SAL相关的功能障碍，包括SAL区域的灰质体积减少、任务相关激活的损伤以及关键SAL区域结构连接的改变。同样，与本研究一致，在许多研究中发现精神病性疾病中SAL连接降低，包括脑岛、背侧前扣带回内的连接降低，以及网络连接内SAL整体降低。其次，事后分析表明，FPN和LN网络显示出精神分裂症组特有的连接性降低，这与之前的研究结果相同。因此，尽管SAL显示出跨精神病性障碍的跨诊断连接性损害，但FPN和LN连接性损害是精神分裂症所特有的。
关于纹状体与皮质区域的连接性，vrPT显示与内侧前额叶皮质的连接降低，vrPT和内侧PFC的低连通性与当前研究结论一致，并提供了进一步的证据，表明SAL功能障碍与精神病的跨诊断障碍特别相关。这种腹侧PFC低连通性也与一些研究一致，该区域的低连接性与自我参照思维有关，与精神分裂症谱系症状有关。此外，vrPT低连接延伸到ACC，这一区域与精神病性疾病密切相关，包括最近的研究表明，ACC和壳核之间的连接性增加与更有效的治疗反应相关。
总之，本研究证实了SAL低连通性存在于精神分裂症和伴有精神病性症状的双相情感障碍中，可能代表了一种诊断生物标志物。另外，有证据表明vrPT和内侧PFC的突显网络部分之间存在低连通性。目前的研究指明了SAL低连通性在精神病性障碍中的重要性。
参考原文：
Karcher N R, Rogers B P, Woodward N D. Functional connectivity of the striatum in schizophrenia and psychotic bipolar disorder[J]. Biological Psychiatry: Cognitive Neuroscience and Neuroimaging, 2019, 4(11): 956-965.
翻译：郭政隆
审核：李 月
排版：张昊翔